Determination of phenolic compounds and antioxidant potential of aqueous extracts of Curcuma longa L., Piper nigrum L. and Cuminum cyminum: an experimental and a quantum-mechanical study / Determinação de compostos fenólicos e potencial antioxidante dos extratos aquosos de Curcuma longa L., Piper nigrum L. e Cuminum cyminum: um estudo experimental e quanto-mecânico

Objectives: Evaluation of phenolic compounds and antioxidant activities of aqueous extracts of C. longa, P. nigrum and C. cyminum. In addition to proposing a quantum-mechanical model to evaluate the antioxidant activity. Methods: The aqueous extracts were prepared using roots of the Curcuma longa L., seeds of the Piper nigrum L. and seeds of Cuminum cyminum. The extracts were subjected to tests to detect and quantify phenolic compounds and to assess their antioxidant capacity by different methods. Furthermore, to investigate the electronic nature of the antioxidant activity of the main compounds present in these extracts, frontier molecular orbitals (FMOs) were obtained by the DFT/B3LYP/6-31G(d,p) level of theory. Results: After statistical analysis of the results, a greater number of phenolic compounds and better antioxidant activity was identified in the aqueous extracts of cumin (C. cyminum) in all three assays performed, when compared to the other extracts tested. The theoretical model based on the Pietro method is in agreement with the experimental results. Conclusion: This study has an innovative proposal with the trivial antioxidant activity combined with theoretical quantum-mechanical calculations that can serve to reduce costs and time and to predict the antioxidant activity of subsequent studies.

Objetivos: avaliar os compostos fenólicos e atividades antioxidantes dos extratos aquosos de C. longa, P. nigrum e C. cyminum bem como propor um modelo quanto-mecânico para avaliar a atividade antioxidante. Métodos: os extratos aquosos foram preparados por meio da utilização de raízes de Curcuma longa L., sementes de Piper nigrum L. e sementes de Cuminum cyminum. Os extratos foram submetidos a ensaios para detectar e quantificar compostos fenólicos e atividade antioxidante por diferentes métodos. Além disso, com objetivo de investigar a natureza eletrônica da atividade antioxidante dos principais compostos presentes nesses extratos, orbitais moleculares de fronteira (OMFs) foram obtidos pelo nível de teoria DFT/B3LYP/6-31G(d,p). Resultados: após as análises estatísticas dos resultados, a maior quantidade de compostos fenólicos com maior atividade antioxidante foi identificada no extrato aquoso do cominho (C. cyminum) em todos os ensaios realizados, quando comparados com os outros extratos testados. O modelo teórico baseado no método de Pietro está concordante com os resultados experimentais. Conclusão: este estudo possui uma proposta inovadora com a atividade antioxidante trivial combinada com cálculos quanto-mecânicos que podem servir para reduzir custos e tempo para predizer a atividade antioxidante de estudos futuros.

Desenvolvimento de rota sintética da Rosiglitazona em processo batelada e microrreator capilar / Rosiglitazone synthetic route development in batch process and capillary microreactor

Para que os fármacos possam ser comercializados economicamente, a sua escala de produção deve ser aumentada para atender à demanda do mercado. Atualmente, a maior parte dos fármacos são sintetizados em processos batelada que possuem limitações quanto à eficiência de mistura, temperatura e pressão. O uso de microrreatores surge como alternativa na indústria químico-farmacêutica, aumentando a eficiência dos processos de maneira segura. Ferramentas utilizadas no segmento computacional multidisciplinar teórico, como o DFT (Density Functional Theory), podem prever e compreender o comportamento das reações químicas, podendo ter grande utilidade na síntese de novos fármacos economizando tempo, investimento e reduzindo a geração de resíduos. A diabetes mellitus é uma doença de caráter epidêmico, que a cada ano vem aumentando o número de casos. O emprego de fármacos derivados das glitazonas no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 é recomendado devido ao excelente controle glicêmico que esta classe de fármacos oferece. Neste trabalho, foi sintetizada a Rosiglitazona, um fármaco derivado das glitazonas, que auxilia no tratamento da diabetes mellitus tipo 2, sendo estudadas duas rotas de síntese distintas, que foram otimizadas com o intuito de maximizar o rendimento de seus intermediários, obtendo a Rosiglitazona com pureza de cerca de 94%. Foi realizada, para os intermediários, aqui denominados, 1R, 2R2 e 3R2 a síntese one-pot e para os intermediários 1R, 2R1 e 3R2 foi realizada a transposição do processo usual em batelada para fluxo contínuo no microrreator, com rendimentos de até 93%. Com o auxílio da química quântica computacional, a reação de síntese do intermediário 1R, foi elucidada teoricamente e determinadas as grandezas termodinâmicas (ΔH‡, ΔG‡ e ΔS‡) no estado de transição, que foram comparadas com os valores experimentais, sendo constatada uma boa concordância, com desvio máximo de 14%

In order for drugs to be commercialized economically, their production scale must be increased to meet market demand. Currently, most drugs are synthesized in batch processes that have limitations in terms of mixing efficiency, temperature and pressure. The use of microreactors appears as an alternative in the chemical-pharmaceutical industry, increasing the efficiency of the synthesis processes in a safe way. Tools used in the theoretical multidisciplinary computational segment, such as DFT (Density Functional Theory), can predict and understand the behavior of chemical reactions, and can be very useful in the synthesis of new drugs, saving time, investment and reducing waste generation. Diabetes mellitus is an epidemic disease that has been increasing the number of cases every year. The use of drugs derived from glitazones in the treatment of type 2 diabetes mellitus is recommended due to the excellent glycemic control that this class of drugs offers. In this work, Rosiglitazone, a drug derived from glitazones, which helps in the treatment of type 2 diabetes mellitus, was synthesized. Two different synthetic routes were studied and optimized in order to maximize the yield of its intermediates, obtaining Rosiglitazone with purity of about 94%. One-pot synthesis was performed to 1R, 2R2 and 3R2 intermediates, and the transposition from the usual batch process to continuous flow in microreactor was performed to 1R, 2R1 and 3R2 intermediates, with yields of up to 93%. With the aid of computational quantum chemistry, the intermediate 1R synthesis reaction was theoretically elucidated and the thermodynamic properties were determined (ΔH‡, ΔG‡ and ΔS‡) in the transition state, which were compared with the experimental results, obtaining good agreement, with a maximum deviation of 14%

Modelagem Molecular (TD-DFT) aplicada na predição do fator de proteção solar de compostos naturais / Molecular Modeling (TD-DFT) applied to predict the sun protection factor of natural compounds

Na área da saúde pública, as doenças provocadas pela radiação solar têm ganho grande destaque, por serem cada vez mais comuns. Dentre as principais formas de prevenção a utilização de filtros solares são as mais comuns e de fácil acesso. Os filtros utilizados atuam por sua capacidade de refletir, absorver ou dispersar os raios solares ultravioletas (UV). A aplicação de métodos teóricos tornou-se indispensável no auxílio do planejamento de novos compostos com função terapêutica, em estudos de suas diferentes propriedades, buscando gerar, manipular e analisar representações realistas de estruturas moleculares obtidas a partir de cálculos de propriedades físico-químicas por meio da química computacional. Neste estudo, foram selecionados compostos naturais de origem vegetal (3-O-metilquercetina, ácido gálico, aloína, catequina, quercetina e resveratrol), os quais são descritos com propriedades fotoprotetoras, para os quais se aplicou métodos computacionais para predição dos espectros de absorção, por meio do método TD-DFT (Teoria funcional da densidade dependente do tempo). Foram avaliadas as principais transições eletrônicas dos compostos estudados e se as diferenças de energia HOMO e LUMO para os compostos que absorvem na faixa UV compreendem na UVA (320400 nm, 3.103.87 eV), UVB (290320 nm, 3.874.27 eV) ou na UVC (100290 nm, 4.2712.4 eV). Realizou-se a validação experimental para o método aplicado para o EMC, quercetina e resveratrol, demonstrando a eficácia. Após os estudos realizados concluímos que o resveratrol, teoricamente é um ótimo candidato a fotoprotetor. O estudo ofereceu informações relevantes sobre o poder de predição in silico para fotoprotetores, e se utilizado pode contribuir diminuindo de tempo e custos em pesquisas para desenvolver fármacos

In the area of public health, diseases caused by solar radiation have gained great prominence, as they are increasingly common. Among the main ways to prevent the use of sunscreens are the most common and easily accessible. The filters used act by their ability to reflect, absorb or scatter the sun's ultraviolet (UV) rays. The application of theoretical methods has become indispensable in helping to plan new compounds with therapeutic function, in studies of their different properties, seeking to generate, manipulate and analyze realistic representations of molecular structures obtained from calculations of physicochemical properties through computational chemistry. In this study, natural compounds of plant origin (3-O-methylquercetin, gallic acid, aloin, catechin, quercetin, and resveratrol) were selected, which are described with photoprotective properties, for which computational methods were applied to predict the absorption spectra, using the TD-DFT (Time-Dependent Density Functional Theory) method. The main electronic transitions of the studied compounds were evaluated and whether the differences in HOMO and LUMO energy for compounds that absorb in the UV range comprise UVA (320400 nm, 3.103.87 eV), UVB (290 320 nm, 3.87 4.27 eV) or UVC (100290 nm, 4.2712.4 eV). Experimental validation was carried out for the method applied for CME, quercetin, and resveratrol, demonstrating its effectiveness. After the studies carried out, we concluded that resveratrol, theoretically, is an excellent candidate for sunscreen. The study provided relevant information about the in silico predictive power for photoprotectors, and if used, it can contribute to reducing time and costs in research to develop drugs

Desenvolvimento de rota sintética da Rosiglitazona em processo batelada e microrreator capilar / Rosiglitazone synthetic route development in batch process and capillary microreactor

Para que os fármacos possam ser comercializados economicamente, a sua escala de produção deve ser aumentada para atender à demanda do mercado. Atualmente, a maior parte dos fármacos são sintetizados em processos batelada que possuem limitações quanto à eficiência de mistura, temperatura e pressão. O uso de microrreatores surge como alternativa na indústria químico-farmacêutica, aumentando a eficiência dos processos de maneira segura. Ferramentas utilizadas no segmento computacional multidisciplinar teórico, como o DFT (Density Functional Theory), podem prever e compreender o comportamento das reações químicas, podendo ter grande utilidade na síntese de novos fármacos economizando tempo, investimento e reduzindo a geração de resíduos. A diabetes mellitus é uma doença de caráter epidêmico, que a cada ano vem aumentando o número de casos. O emprego de fármacos derivados das glitazonas no tratamento de diabetes mellitus tipo 2 é recomendado devido ao excelente controle glicêmico que esta classe de fármacos oferece. Neste trabalho, foi sintetizada a Rosiglitazona, um fármaco derivado das glitazonas, que auxilia no tratamento da diabetes mellitus tipo 2, sendo estudadas duas rotas de síntese distintas, que foram otimizadas com o intuito de maximizar o rendimento de seus intermediários, obtendo a Rosiglitazona com pureza de cerca de 94%. Foi realizada, para os intermediários, aqui denominados, 1R, 2R2 e 3R2 a síntese one-pot e para os intermediários 1R, 2R1 e 3R2 foi realizada a transposição do processo usual em batelada para fluxo contínuo no microrreator, com rendimentos de até 93%. Com o auxílio da química quântica computacional, a reação de síntese do intermediário 1R, foi elucidada teoricamente e determinadas as grandezas termodinâmicas (ΔH‡, ΔG‡ e ΔS‡) no estado de transição, que foram comparadas com os valores experimentais, sendo constatada uma boa concordância, com desvio máximo de 14%

In order for drugs to be commercialized economically, their production scale must be increased to meet market demand. Currently, most drugs are synthesized in batch processes that have limitations in terms of mixing efficiency, temperature and pressure. The use of microreactors appears as an alternative in the chemical-pharmaceutical industry, increasing the efficiency of the synthesis processes in a safe way. Tools used in the theoretical multidisciplinary computational segment, such as DFT (Density Functional Theory), can predict and understand the behavior of chemical reactions, and can be very useful in the synthesis of new drugs, saving time, investment and reducing waste generation. Diabetes mellitus is an epidemic disease that has been increasing the number of cases every year. The use of drugs derived from glitazones in the treatment of type 2 diabetes mellitus is recommended due to the excellent glycemic control that this class of drugs offers. In this work, Rosiglitazone, a drug derived from glitazones, which helps in the treatment of type 2 diabetes mellitus, was synthesized. Two different synthetic routes were studied and optimized in order to maximize the yield of its intermediates, obtaining Rosiglitazone with purity of about 94%. One-pot synthesis was performed to 1R, 2R2 and 3R2 intermediates, and the transposition from the usual batch process to continuous flow in microreactor was performed to 1R, 2R1 and 3R2 intermediates, with yields of up to 93%. With the aid of computational quantum chemistry, the intermediate 1R synthesis reaction was theoretically elucidated and the thermodynamic properties were determined (ΔH‡, ΔG‡ and ΔS‡) in the transition state, which were compared with the experimental results, obtaining good agreement, with a maximum deviation of 14%.

Estudio de las propiedades moleculares y reactivas del antibiótico Ciprofloxacina a nivel de teoría de funcional de densidad DFT B3LYP/6- 31G* / Study of the molecular and reactive properties of the antibiotic Ciprofloxacin at the level of functional density theory DFT B3LYP / 6-31G*

INTRODUCCIÓN: se realizó un estudio teórico computacional de la ciprofloxacina calculando detalladamente las propiedades moleculares del mismo. Se caracterizó este antibiótico, presentado valores de longitudes de enlace y ángulos, así como de propiedades químicas de interés en estudios QSAR, de energías y de reactividad, obtenidos por métodos mecano cuánticos utilizando la teoría funcional de densidad DFT B3LYP/6-31G*. OBJETIVO: determinar las propiedades moleculares, de QSAR y de reactividad de la Ciprofloxacina usando el método teórico de cálculo denominado: Teoría del Funcional de la Densidad (DFT) MÉTODO: la estructura de la ciprofloxacina fue trazada usando la interfaz de SPARTAN; esta fue sometida a cálculos de optimización geométrica inicialmente de Mecánica Molecular para obtener la estructura más estable, posteriormente todas las estructuras fueron analizadas utilizando la teoría de Hartree-Fock para obtener valores más confiables de energía y geometría. Posteriormente sobre estas estructuras se aplica la Teoría de Funcional de Densidad DFT usándose la base 6-31G*. Con esta estructura se realizaron cálculos de energía en conjunto con un análisis de población natural (NPA) para la molécula neutra e ionizada (positiva y negativa) para determinar los centros nucleofílicos, electrofílicos y radicalarios, y obtener posteriormente los descriptores de la reactividad local y las funciones de Fukui nucleofílica y electrofílica. RESULTADOS: Los valores experimentales de longitud de enlace para los enlaces C=C aromático del fenilo de 1.400 Å, respecto a longitudes de enlace C(10q)-C(5)=1.401 Å y C(8)- C(9q)=1.406 Å mostraron diferencias de 0.001 y 0.006. El enlace característico con el flúor F-C aromático reportado de 1.363Å, respecto al calculado en este estudio de 1.353Å muestra una diferencia de 0.01 del valor experimental. La longitud de enlace N1 de la quinolina y el C9 del ciclopropil reportado con 1.465Å y el calculado 1.450Å muestra una diferencia de 0.015. La longitud de enlace experimental C=O aromático de 1.230Å respecto al encontrado O(3)-C(4) de 1.227Å, muestra una diferencia de 0.003. Finalmente, en el anillo piperazina la longitud experimental C-N reportado de 1.465 Å, la calculada 1.463 Å diferencia de 0.002 De acuerdo con los datos calculados y reportados experimentalmente, se puede concluir que existe una buena correlación en los valores de las longitudes de enlace a nivel DFT B3LYP/6-31G*. Los ángulos entre átomos de carbono del sistema aromático encontrados en la ciprofloxacina oscilan entre 120.02° a 122.27°, en relación al valor teórico de este tipo de átomos de carbono con hibridación sp2 cuentan con un ángulo de 120°. En cuanto a la reactividad química, los índices descriptores de reactividad química global y local, el orbital HOMO es el dador y el orbital LUMO el aceptor. Un band-gap de 4.65 ev indica claramente que la molécula es muy estable. CONCLUSIÓN: se establecieron valores de las propiedades moleculares y así como de propiedades químicas de interés en estudios de estructura actividad QSAR, de energías y de reactividad del antibiótico ciprofloxacina.

INTRODUCTION: a theoretical computational study of ciprofloxacin was performed, calculating in detail the molecular properties of it. This antibiotic was characterized, presenting values of link lengths and angles as well as chemical properties of interest in QSAR, energy and reactivity studies, obtained by quantum mechanic methods using the Functional Density Theory DFT B3LYP / 6-31G *. OBJECTIVE: to determine the molecular, QSAR and reactivity properties of Ciprofloxacin using the theoretical calculation method called: Density Functional Theory (DFT). METHOD: the structure of ciprofloxacin was mapped using the SPARTAN interface; This was initially subjected to calculations of geometric optimization of Molecular Mechanics to obtain the most stable structure, later all the structures were analyzed using the Hartree-Fock theory to obtain more reliable values of energy and geometry. Subsequently on these structures the DFT Density Functional Theory is applied using the 6-31G * base. With this structure, energy calculations were performed in conjunction with a natural population analysis (NPA) for the neutral and ionized molecule (positive and negative) to determine the nucleophilic, electrophilic and radical centers, and subsequently obtain the descriptors of the local reactivity and the nucleophilic and electrophilic Fukui functions. RESULTS: The experimental values of bond length for the aromatic C = C bonds of the phenyl of 1,400 Å, with respect to link lengths C (10q) -C (5) = 1,401 Å and C (8) -C (9q) = 1,406 Å showed differences of 0.001 and 0.006. The characteristic link with the reported aromatic F-C fluorine of 1,363Å, compared to that calculated in this study of 1,353Å shows a difference of 0.01 of the experimental value. The linkage length N1 of the quinoline and the C9 of the cyclopropyl reported with 1,465Å and the calculated 1,450Å shows a difference of 0.015. The experimental aromatic C = O link length of 1,230Å with respect to the found O (3) -C (4) of 1,227Å, shows a difference of 0.003. Finally, in the piperazine ring, the reported CN experimental length of 1,465 Å, the calculated 1,463 Å difference of 0.002 According to the data calculated and reported experimentally, it can be concluded that there is a good correlation in the values of the link lengths at the DFT level B3LYP / 6-31G *. The angles between carbon atoms of the aromatic system found in ciprofloxacin range from 120.02 ° to 122.27 °, in relation to the theoretical value of this type of carbon atoms with sp2 hybridization have an angle of 120 °. Regarding chemical reactivity, the indexes describing global and local chemical reactivity [2], the HOMO orbital is the donor and the LUMO orbital is the acceptor. A band-gap of 4.65 ev clearly indicates that the molecule is very stable. The chemical potential obtained for the neutral ciprofloxacin of (-3,715ev) indicates that the electronic density of the system can vary spontaneously, since it has a negative value. The hardness gave the value of 2,325ev, indicates that ciprofloxacin will have little tendency to give or receive electrons, that is, the hardness has been associated with the stability of the chemical system. CONCLUSION: molecular and chemical properties values of interest were established in QSAR activity structure studies, energies and reactivity of the antibiotic ciprofloxacin.